《最后一次驱魔》以牧师科顿为主角展开故事。科顿曾是一名虔诚的驱魔师，然而在多年的驱魔经历中，他逐渐对所谓的驱魔产生了怀疑，认为这不过是利用人们的迷信来获利的手段。于是，他决定拍摄纪录片记录自己的“最后一次驱魔”，以此揭露驱魔行业的真相。他来到路易斯安那州的一个农场，为被认为被恶魔附身的少女内尔驱魔。起初，科顿按照流程进行驱魔仪式，表现得漫不经心。但随着与内尔接触的深入，一系列诡异的事情接连发生，内尔身上出现了诸多无法用科学解释的现象，让科顿开始心生恐惧，他逐渐意识到这次驱魔或许并非如他所想的那样简单，而他们一行人也陷入了危险之中。