《致命玩笑》中，大学生杰西和好友凯尔、凯蒂一起踏上旅程。途中杰西为打发时间，用公共电话和一个卡车司机开了个玩笑。然而，这个看似无害的玩笑却引发了可怕后果。卡车司机开始对他们展开疯狂追杀，不断制造各种危险状况。杰西等人起初并未将其当回事，以为只是司机的小报复，但随着危险升级，他们逐渐意识到自己陷入了绝境。司机手段残忍且狡猾，一次次突破他们的防线。在逃亡过程中，他们的车辆受损，与外界联系中断，每一次的逃脱都伴随着新的危机。最终，杰西能否凭借智慧和勇气摆脱这个疯狂司机，成为这场致命玩笑的幸存者，充满了悬念。