《三七撞上二十一》围绕着几个家庭展开故事。翟耀东和乔锐是一对欢喜冤家，乔锐因翟耀东的失误而受伤，两人由此产生了一系列纠葛。翟耀东的父亲翟景全是个热心肠但又有些固执的老头，他一心想让儿子有个好归宿。乔锐的姐姐乔安是个女强人，在事业上风生水起，感情生活却有些坎坷。 剧中，翟耀东和乔锐从最初的互相看不顺眼，到后来在相处中逐渐产生感情。然而，他们的感情之路并不平坦，双方家庭的矛盾、生活中的各种琐事不断考验着他们。同时，翟景全和乔安之间也有着微妙的情感发展。这部剧通过展现普通人的生活百态，生动地刻画了人物形象，以幽默诙谐的方式讲述了生活中的酸甜苦辣，让人在欢笑与感动中感受到生活的真实与美好。