《尖叫皇后 第一季》的故事发生在华莱士大学。新生查奈尔一心想加入卡帕女生联谊会，却遭遇诸多波折。联谊会主席香奈儿·奥伯林性格强势、尖酸刻薄，带领着另外几个香奈儿成员，在校园里作威作福。与此同时，校园里出现了一个头戴红魔鬼面具的杀手，开始疯狂作案。受害者不断增加，整个校园陷入恐慌。查奈尔在调查真相的过程中，与香奈儿等人的关系也变得复杂起来。她逐渐发现，杀手的出现似乎与多年前的一起校园事件有关。随着剧情推进，各种线索交织，每个人都有嫌疑，也都可能成为下一个受害者，紧张刺激的氛围贯穿始终，充满了悬疑与黑色幽默。