《再见，绝望先生》围绕极度厌世的教师糸色望展开。糸色望因各种小事就陷入绝望，口头禅是“绝望啦！我绝望啦！”。他所教的班级里学生们也各有特色，有跟踪狂少女风浦可符香，她对糸色望有着过度的迷恋；还有总是戴着猫耳的少女木津千里等。在学校生活中，糸色望不断遭遇各种奇葩事件，比如学校组织的活动总是状况百出，学生们的奇思妙想和怪异行为也让他的绝望情绪不断升级。同时，糸色望还会在生活中遇到各种社会现象，这些都成为他绝望的源头。但即便如此，在与学生们的相处中，也产生了许多温馨又搞笑的故事，展现出别样的校园生活。