《最佳损友》围绕着几位好朋友的故事展开。故事主角包括豁达乐观的大损友、憨厚老实的二损友和精明机灵的三损友。他们在生活中相互扶持又状况不断。一次，三人得知有一笔巨额遗产可继承，但前提是要完成一系列看似不可能的任务。于是，他们踏上了充满笑料的冒险之旅。在过程中，他们遭遇了各种奇葩人物和搞笑事件，比如误打误撞进入了黑帮的地盘，被黑帮老大误认为是高手而委以“重任”。然而，友情也在利益面前受到了考验，三人之间产生了误会和矛盾。但最终，他们还是放下了分歧，共同克服困难，成功完成任务，也让彼此的友情更加深厚。