《画皮》以人妖殊途的爱情故事为核心，构建出一个奇幻又充满情感纠葛的世界。王生身为都尉，在一次战斗后带回了一位美貌女子小唯。小唯实则是修炼多年的狐妖，她靠吃人心维持人形。王生的妻子佩蓉善良端庄，对小唯的到来表示接纳。然而，小唯却爱上了王生，为了能和他在一起，她开始用妖术制造一系列命案，让众人以为佩蓉是妖怪。王生虽深爱妻子，但在种种诡异事件面前也产生了动摇。捉妖师夏冰和其徒弟庞勇介入调查，庞勇曾是佩蓉的未婚夫。在真相逐渐揭开的过程中，众人历经艰难，最终小唯为了弥补过错，用自己的千年修行换回众人的性命，王生和佩蓉也得以相守。