《乙女游戏世界对路人角色很不友好》围绕着卡塔莉娜·克拉艾斯展开。卡塔莉娜本是公爵家的千金，却意外转生到了自己曾玩过的乙女游戏世界，还成了那个最终会迎来悲惨结局的反派千金。为了避免既定的悲剧命运，她开始努力改变剧情走向。她与游戏中的各位攻略对象，如杰弗里、基斯等产生了一系列奇妙互动。她教杰弗里骑马，和基斯一起度过欢乐时光。随着故事推进，原本按照游戏设定应有的剧情逐渐偏离，攻略对象们纷纷对卡塔莉娜展现出别样的情感，而卡塔莉娜却浑然未觉，依旧为摆脱厄运而努力，在这个充满意外与惊喜的乙女游戏世界里，上演着一段搞笑又温馨的故事。