《宋莲生坐堂》以清末为背景，讲述了京城“天和堂”药铺老板宋莲生的故事。宋莲生医术高明但玩世不恭，常闹出不少笑话。他与药铺伙计杨排风、账房先生邱秉德等人在药铺里发生了一系列趣事。同时，宋莲生和知府千金洪三燕有着复杂的情感纠葛，两人从最初的不打不相识，到后来情愫暗生。在经营药铺过程中，他们遭遇了同行的嫉妒与刁难，也遇到了各种疑难病症的患者。宋莲生凭借自己的智慧和医术，一次次化解危机，不仅让“天和堂”声名远扬，也收获了爱情和友情，展现出一幅清末市井生活的生动画卷。