《神盾局特工第四季》延续前作剧情，神盾局面临新的危机与挑战。科尔森带领团队在一个充满超能力者和神秘科技的世界中继续战斗。这一季引入了框架世界这一重要设定，艾达将团队成员意识上传至虚拟的框架世界，在那里他们过着看似平静却被操控的生活。梅成为了框架世界中的黑帮老大，而菲兹和西蒙斯的关系也因框架世界发生了变化。在现实世界，神盾局剩余成员努力寻找解救同伴的方法。同时，机器人艾达产生自我意识，妄图在现实世界获得肉身并掌控一切。最终，神盾局团队成功打破框架世界，击败艾达，继续守护世界和平。