《不惑之旅》围绕简单和马列文展开。简单原本是一名乡村教师，为了和未婚夫成婚来到北京，却遭遇未婚夫变心。机缘巧合下，她成为马列文女儿的家庭教师。马列文是一位成功的出版公司老总，事业有成却家庭破碎，生活一团糟。简单的出现，如同一束光照进了他复杂的生活。在相处中，两人渐生情愫。然而，他们的感情面临诸多阻碍，马列文的前妻、简单的过去都不断制造麻烦。同时，简单的闺蜜冯春生为了事业抛弃爱情，与卓晓婷结婚后却矛盾不断。几人在不惑之年，经历着爱情、事业的重重考验，不断寻找着生活的方向和意义。