《小小医妃不好惹》围绕女主展开一段跌宕起伏的故事。女主本是现代医术高超的天才少女，一次意外穿越到架空古代，附身不受宠的相府三小姐身上。此时三小姐刚被指婚给残疾王爷，众人皆认为她这是跳入火坑。然而女主凭借现代医学知识和聪慧头脑，在王府站稳脚跟。她不仅治好王爷的隐疾，还帮王爷解决诸多朝堂难题。在此过程中，女主遭遇侧妃刁难、奸臣陷害，但她凭借过人医术和机智一次次化险为夷。随着相处，女主与王爷渐生情愫，携手对抗各方势力，最终在这复杂的古代世界收获爱情与地位，过上幸福生活。