《浩劫妙冤家》中，纽约警探哈里和女友计划着浪漫的夏威夷之旅，满心期待开启甜蜜假期。然而，命运弄人，上司紧急安排他护送证人前往洛杉矶。这位证人是黑帮大佬的情妇乔伊，她掌握着关键证据，能将黑帮头目绳之以法。哈里和乔伊一路上状况不断，乔伊习惯了奢华生活，对哈里的安排诸多不满，两人冲突频发。但在躲避黑帮追杀的过程中，他们逐渐放下成见，互相理解。在一次次死里逃生后，两人感情升温，最终不仅成功将乔伊送到洛杉矶，还收获了别样的爱情。