《头号公敌2》承接前作，继续围绕法国黑帮传奇人物雅克·梅斯林展开。雅克·梅斯林在越狱后，与女友一同逃往南美。在那里，他依旧无法收敛自己的犯罪本性，继续策划并实施抢劫等犯罪活动。他凭借着狡猾与大胆，一次次逃脱警方的追捕。法国警方并未放弃对他的追踪，跨国展开追捕行动。雅克·梅斯林一边躲避警方，一边在犯罪的道路上越走越远。他的行为引起了国际警方的关注，一场更为激烈的猫鼠游戏在不同国家之间上演。最终，雅克·梅斯林还是没能逃脱法律的制裁，在与警方的激烈交锋中结束了他充满传奇与罪恶的一生。