《镇魂》围绕赵云澜和沈巍展开。赵云澜是特调处负责人，性格不羁、玩世不恭，看似不着调却心怀正义，凭借聪明才智和独特手段处理各类灵异案件。沈巍是龙城大学生物工程系教授，实则身份神秘，他学识渊博、温润如玉，暗中守护着人鬼两界的平衡。两人因一系列离奇案件结识，从最初的试探到后来成为生死与共的挚友。在调查过程中，他们逐渐揭开了一段跨越千年的恩怨情仇，牵扯出远古四大圣器的秘密。圣器现世引发各方势力争夺，人鬼两界面临巨大危机。赵云澜和沈巍携手并肩，共同对抗邪恶势力，在一次次艰难险阻中，他们坚守正义，最终成功化解危机，守护了两界和平。