《惊声尖叫4》的故事发生在第一部事件的15年后，小镇伍兹伯勒再次陷入恐怖阴霾。西德妮作为畅销恐怖小说作家回归家乡，为新书宣传。此时，一系列血腥谋杀案接踵而至，受害者皆是青少年。凶手戴着鬼脸面具，以恐怖电影中的杀人手法行凶。西德妮的表妹吉尔和她的朋友们成为目标，她们在学校、派对等场所不断遭遇危险。随着调查深入，线索指向不同人，每个人都有嫌疑。在紧张刺激的过程中，众人不断推理凶手身份，却一次次陷入危机。最终，真相大白，凶手的身份令人意想不到，而西德妮也再次凭借智慧和勇气拯救了大家。