《画皮师2》延续奇幻风格，故事围绕画皮师穆一骞展开。他意外卷入神秘事件，被诬陷为杀害朝廷命官的凶手。为自证清白，穆一骞踏上寻找真相之路。途中，他结识了善良勇敢的少女灵儿，灵儿对他深信不疑，决定与他一同查案。他们遭遇各种诡异之事，如神秘的画中世界，画里的人物竟能化为实体攻击他们；还有会吸人魂魄的妖物。随着调查深入，背后的阴谋逐渐浮出水面，原来一切都与一个妄图掌控天下的邪恶组织有关。最终，穆一骞凭借画皮术和智慧，与灵儿等人一起挫败了邪恶组织的阴谋，洗清了自己的冤屈。