《我是传奇》故事设定在未来纽约，一场病毒大流行几乎毁灭了人类。罗伯特·奈佛是一位军方科学家，也是这场灾难中的幸存者。他拥有对病毒的抗体，独自生活在被病毒肆虐后的城市中。白天，奈佛开着跑车在空无一人的街道上寻找物资，利用广播发出求救信号，同时研究治愈病毒的方法；夜晚，他回到加固的家中，抵御被病毒感染、变成怪物的丧尸的攻击。他唯一的伙伴是爱犬山姆，然而山姆不幸被丧尸咬伤感染，奈佛忍痛将其射杀。后来，他遇到了安娜和一个小男孩伊桑，安娜坚信在南方有未受感染的人类聚居地。奈佛将自己的研究成果交给他们，在与丧尸的最后战斗中，他拉响手雷与丧尸同归于尽，为人类的未来带来了希望。