《搜神传》以人、神、魔三界为背景。蓟彩芝本是一个小丫鬟，天真烂漫、心地善良，因机缘巧合吞下凝聚万年仙气的龙珠，从此拥有了仙法。她与好姐妹蒋倩一同在石敢当的帮助下，踏上了寻找仙法秘籍《搜神记》的旅程。石敢当本是一介凡人，因得罪县令而被陷害，后得到三星显圣相助，成为天将。他性格坚毅，重情重义，在与彩芝、蒋倩的相处中，三人结下深厚情谊。 在寻找《搜神记》的过程中，他们遭遇了各种妖魔鬼怪。反派干将为了得到《搜神记》的力量，妄图统治三界，不断派出手下阻拦他们。彩芝、石敢当和蒋倩凭借着勇气和智慧，一次次化险为夷。最终，他们集齐《搜神记》，打败干将，拯救了三界，各自也收获了成长与爱情。